En la temporada 2004-2005, el Sevilla de Caparrós se estrenaba en Europa después de casi una década alejado del viejo continente y era encuadrado en un difícil grupo con el Aachen alemán, el Zenit de San Petersburgo, el AEK de Atenas y el Lille. El formato, que siguió vigente hasta 2010, solo enfrentaba a cada equipo una vez con cada uno de sus rivales. El Sevilla se impuso a alemanes (2-0) y griegos (3-2) en casa y sacó un empate de Rusia (1-1), mientras que cayó en Lille (1-0), pasando de ronda como segundo del grupo. Posteriormente eliminaría al Panathinaikos y caería ante el Parma.
En la campaña 2005-2006, Besiktas, Vitoria de Guimaraes, Bolton y nuevamente el Zenit fueron encuadrados en el grupo de un solvente Sevilla. Los de Juande Ramos barrieron en casa al Besiktas (3-0) y al Vitoria (3-1), cayeron con el Zenit (2-1) y cerraron el grupo con un empate (1-1) ante el Bolton que les otorgó el liderato del grupo. Fue el año de la primera Uefa sevillista.
El campeón volvía al ruedo en el curso 2006-2007 para medirse al Slovan Liberec, Sporting de Braga, Grassoppher y AZ Allkmaar. Los de Nervión empataron con el Slovan (0-0), se impusieron a Braga (2-0) y Grassoppher en Suiza (0-4), y acabaron sufriendo la primera derrota casera de la historia de la entidad ante los holandeses del AZ (1-2). No obstante, levantaron el título meses más tarde en Glasgow después de haber pasado como segundos esa fase de grupos.
Tras otro paso por la Champions, el Sevilla volvió, de la mano de Antonio Álvarez primero y Gregorio Manzano más tarde, a jugar la fase de grupos de la Liga Europa en la 2010-2011. El cartel era temible y ya se jugaban seis jornadas. El formato, para enfrentarse a PSG, Borussia Dortmund y Karpaty era a ida y vuelta. El Sevilla cayó en casa (0-1) con el PSG, pero se levantó con Manzano y ganó en Dortmund (0-1) y los dos partidos seguidos al Karpaty (0-1) y (4-0) para caer en París (4-2) y acabar empatando con los alemanes (2-2) en el Ramón Sánchez Pizjuán. El Sevilla pasó como segundo pero cayó en la siguiente ronda ante el Oporto.